Gene und Umwelt – ein erfolgreiches Team

Einseitige Hypothesen, nach denen für alles ausschließlich die Gene oder aber nur die Umwelt verantwortlich seien, erfassen nicht die Realität. Vielmehr sind Gene und Umwelt eine komplexe interaktive Kooperationseinheit. Denn es gibt nahezu kein Merkmal, an dem nicht zumindest teilweise sowohl der Genotyp als auch die Umwelt beteiligt sind, erklärt Univ.-Prof. Dr. Irene Sommerfeld-Stur.

Hüftdysplasie (HD) – Genetik & Umwelt
Viele Merkmale werden durch unterschiedliche Gene beeinflusst, die jedes für sich Interaktionen mit bestimmten Umwelteinflüssen zeigen. So wird z.B. die Entwicklung und Ausprägung des Hüftgelenkes von einer Reihe unterschiedlicher Gene aus dem Bereich des Knochen- und Knorpelwachstums, des Bindegewebes und der Muskulatur gesteuert. Liegen in einem oder mehreren dieser Gene Defektvarianten vor, kann es zur Ausbildung einer Hüftgelenksdysplasie kommen.

Aber auch verschiedenste Umwelteinflüsse sind neben den genetischen Voraussetzungen mitentscheidend dafür, wann und in welchem Ausprägungsgrad eine Fehlentwicklung des Hüftgelenks entsteht. So wurde in einer amerikanischen Studie an Labrador Retrievern der Einfluss der Fütterung auf die Entstehung einer HD untersucht. Insgesamt 48 Welpen aus 7 Würfen wurden in zwei ­Gruppen geteilt, von denen eine Gruppe ad ­libitum (also nach Belieben des Hundes) gefüttert wurde, die andere Gruppe mit einer restriktiven Diät. Da hier jeweils Vollgeschwister miteinander verglichen wurden, kann man davon ausgehen, dass die Hunde der beiden Gruppen genetisch in etwa die gleichen HD-relevanten Gene trugen.

In der restriktiv gefütterten Gruppe kam es bei weniger Hunden und erst in einem späteren Alter zur Entwicklung von HD (Smith et al, 2006). Hüftgelenksdysplasie gehört somit zu den Merkmalen mit mittlerer ­Heritabilität. Die in verschiedenen Studien erhobenen Heritabilitätswerte liegen in einem Bereich zwischen 10% und 60%.

Damit ist HD eine Erkrankung, die sowohl durch züchterische Bearbeitung in der Population zu beeinflussen ist, die aber auch beim einzelnen Hund durch Optimierung der Umwelt z.B. in Form von restriktiver Fütterung einer Modifikation zugänglich ist.

Es gibt natürlich auch Eigenschaften, die so gut wie ausschließlich auf der Basis von Umwelteinflüssen ausgeprägt werden. Dazu gehören z.B. alle Merkmale, die durch chirurgische Intervention entstehen. Die lange Zeit kupierten Ruten oder Ohren vieler Rassen haben genauso wenig eine genetische Grundlage wie implantierte oder stellungskorrigierte Zähne oder auch ein durch eine »Juvenile pubische Symphiosidese« – eine Operation, die bei lockeren Hüftgelenken die Entstehung einer HD verhindern kann (Vezzoni et al., 2008) – vor der HD bewahrtes gesundes Hüftgelenk.

Sowohl Präventivmaßnahmen, wie z.B. restriktive Fütterung oder chirurgische Eingriffe zur Verringerung des HD-Risikos, als auch therapeutische Maßnahmen wie z.B. eine Korrektur von Stellungsanomalien der Zähne sind aber aus züchterischer Sicht kritisch zu sehen. Sie nützen zwar dem einzelnen betroffenen Hund, ein Zuchteinsatz eines ­solchermaßen »korrigierten« Hundes schadet aber der Population, denn an den Defektgenen, die dem ursprünglichen ­Phänotyp zugrunde liegen, hat sich durch die Therapie nichts geändert.

Epigenetische Effekte
Nicht nur die Genprodukte, also die genetisch kodierten Proteine, reagieren mit Umweltfaktoren, die Umwelt kann auch direkt mit den Genen kommunizieren. Und das in einer Art, die man noch vor gar nicht allzu langer Zeit nicht für möglich gehalten hatte. „Der Genotyp eines Individuums ist eine unveränderliche Größe, die von der Geburt bis zum Tod gleich bleibt" – so lautete die klassische Überzeugung der Genetiker. Die faszinierenden Erkenntnisse der Epigenetik haben in den letzten Jahren dieses Dogma aufgeweicht. Und heute weiß man: die Basensequenz an der DNA ist in allen Zellen des Körpers ­identisch und bleibt dies auch das ganze Leben lang. Was aber nicht konstant ist, das ist der Aktivitätszustand der Gene. Der unterscheidet sich sowohl ­örtlich als auch zeitlich innerhalb eines I­ndividuums. Und bei der Beeinflussung des Aktivitätszustandes von Genen kann die Umwelt eine wichtige Rolle spielen.

Die Aktivierung bzw. Inaktivierung von Genen erfolgt über ­verschiedene Mechanismen, die im Prinzip die Übertragung der genetischen Information von der DNA zu den Ribosomen verhindern. Die Folgen sind aber in jedem Fall gleich. Der Aktivitätszustand eines Genes entscheidet darüber, ob das entsprechende Genprodukt produziert werden kann oder nicht. Ein wichtiger Punkt dabei ist, dass die Aktivität von Genen sowohl in verschiedenen Bereichen des Körpers als auch zu unterschiedlichen Lebenszeiten sehr unterschiedlich sein kann. So sind z.B. in einer Leberzelle andere Gene aktiviert als in einer Muskelzelle, in einer Nervenzelle andere Gene als in einer Hautzelle. Auch innerhalb bestimmter Organe ist der Aktivitätsstatus ein und desselben Gens nicht festgelegt. So können in verschiedenen Bereichen des Gehirns Gene, die spezifische Rezeptoren für bestimmte Neurotransmitter kodieren, ganz unterschiedlichen Aktivitätsstatus haben. Und Gene, die während der Zeit der Embryonalentwicklung aktiviert sind, können im späteren Leben inaktiv sein und umgekehrt. Denn im Gegensatz zur Basensequenz an der DNA, die tatsächlich in allen Zellen eines Organismus und zu allen Zeiten des Lebens identisch ist, ist der Aktivitätszustand von Genen veränderbar.

Die Rolle, die Umwelteinflüsse bei der Aktivierung von Genen spielen, zeigt eindrucksvoll das inzwischen zum Klassiker der Epigenetik avancierte Beispiel der fürsorglichen Rattenmütter (Weaver et al., 2004). Die Kinder von Rattenmüttern, die sich liebevoll um ihre Jungen kümmern, entwickeln sich zu selbstbewussten, mutigen und stressresistenten Ratten, während die Kinder von nachlässigen Müttern zu unsicheren, ängstlichen und wenig stressbelastbaren Ratten werden. Tauscht man die Rattenbabys unmittelbar nach der Geburt aus, so entwickeln sie sich entsprechend der Pflege durch ihre Stiefmütter. Es ist hier also nicht der Genotyp der kleinen Ratten, der für ihre Entwicklung verantwortlich ist, sondern in erster Linie die Betreuung durch ihre Mütter in der ersten Lebenszeit. Die genetische Grundlage für diesen Effekt ist ein Gen, das einen Rezeptor für das Stresshormon Cortisol kodiert. Dieses Gen ist bei der Geburt noch inaktiv, wird aber durch die liebevolle Betreuung durch die Mütter aktiviert und damit kann der Rezeptor seine Aufgabe im Rahmen der Stressbewältigung erfüllen. Unterbleibt die Aktivierung dieses Rezeptorgens, kann der Rezeptor seine Aufgabe nicht erfüllen, der Organismus kann auf Stress nicht angemessen reagieren.

Bedeutung der Betreuung im ­Welpenalter
Dass liebevolle Betreuung in der ersten Lebensphase eine wichtige Rolle spielt, ist für Hundezüchter nichts Neues. Es gibt inzwischen auch zahlreiche ­Hinweise aus dem Humanbereich, die die Bedeutung eines intakten und liebevollen familiären Umfeldes in den ersten Lebensjahren unterstreichen. So werden durch liebevolle Zuwendung in der ersten Lebenszeit u.a. auch Gene aus dem Oxytocin-Vasopressin-System aktiviert (Veenema, 2012). Sowohl Oxytocin als auch Vasopressin haben wichtige ­Aufgaben im Bereich des Sozialverhaltens. ­Oxytocin ist zudem ein Gegenspieler des Stresshormons Cortisol. Bleibt die frühkindliche Aktivierung der Rezeptoren aus, ist die Entwicklung des Sozialverhaltens beeinträchtigt, aber auch die Fähigkeit, mit Stress angemessen umzugehen.

In einer aktuellen Studie wurde gezeigt, dass Hunde, die bereits mit 30 Tagen abgesetzt wurden, in der Folge eine Reihe von Verhaltensauffälligkeiten und Problemverhalten zeigten und das signifikant häufiger als Welpen, die im normalen Absetzalter von 60 Tagen von der Mutter getrennt worden waren (Pierantoni et al., 2014). Neben exzessivem ­Bellen, Zerstörungswut, Ängstlichkeit, Geräuschempfindlichkeit und Futteraggression zeigten diese Hunde auch ein extremes Bedürfnis nach Zuwendung – möglicherweise eine Folge einer unzureichenden Aktivierung von Oxytocinrezeptoren. Besonders ausgeprägt war das Problemverhalten übrigens dann, wenn die früh abgesetzten Welpen über eine Tierhandlung verkauft wurden.

Schon während der Trächtigkeit
Der Umwelteinfluss auf die ­Aktivität von Genen beginnt aber nicht erst nach der Geburt. Bereits während der Trächtigkeit reagiert das embryo­nale Genom auf die Umwelt, in der die Mutter lebt. So weiß man, dass Kinder von Frauen, die während der Schwangerschaft häuslicher Gewalt ausgesetzt waren, in ihrem späteren Leben zu Unsicherheit und Depressionen neigen (Radtke et al., 2011). Verantwortlich für diesen Effekt ist das Stresshormon Cortisol, das direkt an der DNA wirkt und dort epigenetische Spuren hinterlassen kann. Umweltgifte, wie z.B. das in vielen Plastikartikeln als Weichmacher eingesetzte Bisphenol A, können die Gehirnentwicklung der Embryonen stören, wie im Versuch bei ­Mäusen gezeigt wurde (Kundakovich and Champagne, 2011).

Aber auch spezifischere Umweltfaktoren während der Trächtigkeit können die Welpen prägen. In einem Experiment wurde das Futter von trächtigen Hündinnen mit einem bestimmten Aromastoff­ ­versehen. Nach der Geburt wurden den ­Welpen verschiedene Futtersorten angeboten. Dabei bevorzugten die Welpen jenes Futter, das mit diesem Aroma­stoff versehen war (Wells and Hepper, 2006). Und im schlimmsten Fall kann Stress in kritischen Phasen der Trächtigkeit sogar zu Miss­bildungen, wie z.B. Gaumenspalten bei den ­Welpen führen (Ingstrup et al., 2013).

Epigenetische Markierungen werden im Normalfall nach der Befruchtung gelöscht, das Genom der neu entstandenen Welpen kann epigenetisch neu konstituiert werden. Im Einzelfall können aber Erfahrungen, die die Eltern vor der Paarung gemacht haben über epigenetische Mechanismen den Phänotyp der Nachkommen prägen. So konnte bei Mäusen gezeigt werden, dass eine Angstkonditionierung von männlichen ­Mäusen auf einen bestimmten Geruch bei deren Nachkommen auch ohne vorherige Konditionierung zu Angst­reaktionen auf den gleichen Geruch führt (Dias and Ressler, 2014). Auch Stress, dem junge Mäuse bzw. trächtige Mäuse im Experiment ausgesetzt wurden, zeigte Auswirkungen auf Verhalten und Stoffwechsel bis in die zweite Nachkommengeneration (Gapp et al., 2014; Yao et al. 2014). Negative Erfahrungen der Eltern können also über epigenetische Mechanismen Spuren in den Genen ihrer Nachkommen hinterlassen.

Aber auch positive Erfahrungen ­können auf diesem Weg an die nächste Generation weitergegeben werden. So schenken Ratten, die als Babys von ihren Müttern liebevoll umsorgt worden sind, ihren eigenen Jungen die gleiche liebevolle Betreuung (Francis et al., 1999).

Im Gegensatz zu Mutationen, die zu unveränderlichen Modifikationen der Genwirkung führen, sind epigenetische Veränderungen in manchen Fällen reversibel. So konnte im Experiment mit Rattenbabys gezeigt werden, dass die negativen Folgen von Stress, dem die Kleinen in den ersten Lebenstagen ausgesetzt waren, durch besonders stimulierende Umwelt in der Zeit der Pubertät weitestgehend kompensiert werden konnten (Francis et al., 2002).

Ganz allgemein gilt aber – je früher epigenetische Markierungen gesetzt werden, umso nachhaltiger sind sie und umso weniger lassen sie sich rückgängig machen. So sind es also vor allem die Zeiten der Trächtigkeit und der Aufzuchtphase, die besondere Aufmerksamkeit in Hinblick auf positive aber auch negative Umweltein­flüsse fordern.

Bedeutung für den Hundezüchter
Sowohl Hundezüchter als auch Hunde­halter können aus dem ­Wissen um die Rolle der Gene und der Umwelt Nutzen ziehen. Züchter tragen nicht nur Verantwortung für eine sorgfältige genetische Selektion ihrer Zuchttiere, sie sollten auch durch eine Optimierung der Umweltbedingungen für Hündin und Rüden, sowie für die Welpen in der Aufzuchtphase die Voraussetzungen für eine optimale Entwicklung der von ihnen gezüchteten Hunde schaffen.

Leider gibt es in der Hundezucht eine Reihe von Gegebenheiten, die in diesem Sinn kontraproduktiv wirken. Dazu gehört in erster Linie jede Form von Zwingerhaltung oder auch von Mehrhundehaltung mit Unverträglichkeiten zwischen den Hunden.

Problematisch ist auch die immer wieder gehandhabte sog. Zuchtmiete zu sehen, bei der eine Hündin während der Trächtigkeit aus ihrem gewohnten Umfeld des Halters ­herausgenommen wird, um ihre Jungen bei ihrem eigenen Züchter zu werfen. Der anhaltende Stress, der mit solchen Lebens­umständen verbunden ist, kann die Aktivität der Gene der Welpen verändern und stellt somit auf jeden Fall eine sehr ungünstige Voraussetzung für deren Entwicklung dar.

Primärsozialisation: epigenetische Gratwanderung
Die Zeit der Primärsozialisation, deren Bedeutung ja fast jedem Hundezüchter bewusst ist, ist eine Phase, in der das Genom der kleinen Hunde sehr empfänglich ist für epigenetische Markierungen. Alle Erfahrungen, die ein Welpe in dieser Lebensphase macht, hinterlassen Spuren an seinen Genen. Fehlende Erfahrungen wiederum lassen vorhandene genetische Kapazitäten ungenutzt, zu hoher Stresslevel kann zu einer negativen Entwicklung des körpereigenen Stressbewältigungssystems führen. Die Aufzuchtphase ist für den betreuenden Züchter daher eine Gratwanderung zwischen zu wenig und zu viel Umweltreizen für die Welpen. Die leichteste Übung für den Züchter ist sicherlich die u.a. für die Aktivierung von Oxytocin und Vasopressinrezeptoren notwendige liebevolle Zuwendung für die Welpen.

Wichtig für den Hundekäufer bzw. Hundehalter
Für den Käufer ist das Wissen um die Interaktion zwischen Genen und Umwelt in zwei Bereichen nutzbar. Zunächst mal im Bereich der Auswahl des Welpen. Hier gilt es nicht nur, die Rasse sorgfältig auszuwählen, auch bei der Wahl des Züchters sollten die Einflüsse der Umwelt, der Hündin und Welpen in den kritischen Zeiten ausgesetzt sind, beachtet werden. Welpen aus liebevoller Aufzucht bringen hier die besten Voraussetzungen für ein gedeihliches Zusammenleben mit.

Sehr problematisch in diesem Zusammenhang sind hingegen Welpen unbekannter Herkunft zu sehen, die teils im Internet, teils über Tierhandlungen oder im Direktverkauf aus dem Kofferraum zu scheinbar sehr günstigen Preisen angeboten werden. Denn nicht nur, dass man in diesem Fall über das genetische Umfeld der Welpen gar nichts weiß. Die Umwelt­bedingungen, unter denen diese Welpen gezeugt, ausgetragen und aufgezogen worden sind, sind in den meisten Fällen so ungünstig, dass es gar nicht ausbleiben kann, dass sie fatale epigenetische Spuren in den Genen der kleinen Hunde hinterlassen. Der scheinbar günstige Kauf führt somit in den meisten Fällen zu einem Hund, der neben diversen gesundheitlichen Problemen auch noch eine Reihe von Verhaltensproblemen zeigt.

Der Käufer kann aber noch in einem anderen Bereich von dem Wissen um Genotyp-Umwelt-Interaktionen profitieren. Denn sowohl die Zeit nach der Übernahme des Welpen als auch später noch mal die Zeit der Pubertät des Junghundes sind Lebensphasen, in denen das Genom sehr empfänglich für epigenetisch wirksame Umwelteinflüsse ist. Somit hat es auch der Hundehalter noch einmal in der Hand, das Genom seines Hundes in positiver aber auch in negativer Richtung zu beeinflussen.

Über „Rudelstellungen" und HD
Noch ein Wort zu den anfangs erwähnten postulierten »vererbten Rudelstellungen«. Wer den Artikel bis jetzt durchgelesen hat, der braucht wohl keine spezielle ­Argumentation mehr, um zu verstehen, dass es bei der Vielfalt und Komplexität der Aktionen und Interaktionen zwischen Genotyp und Umwelt schlichtweg unmöglich ist, dass es genau sieben unveränderliche Hundetypen gibt, wie dies behauptet wird. Vielmehr gibt es unzählige individuell ganz unterschiedliche Hunde, die in jedem einzelnen Merkmal das Resultat der Produkte ihrer Gene sowie der Umwelteinflüsse sind, die mit den genkodierten Proteinen reagieren, die aber auch die Aktivität der Gene selbst beeinflussen können.

Und auch der angebliche »Jahr­tausend­­irrtum der Veterinär­medizin« basiert auf falschen Prämissen. Denn ohne entsprechende genetische Grundlagen haben Umwelteinflüsse keinen Effekt. Die Umwelt braucht Gene, um einen bestimmten Phänotyp zu schaffen.

Fazit
Jeder Hund ist zu jedem Zeitpunkt seines Lebens das Ergebnis der von seinen Eltern geerbten Gene und aller Umwelteinflüsse, denen er selbst vom Zeitpunkt der Befruchtung an bis zu dem aktuellen Augenblick ausgesetzt war. In einem gewissen Ausmaß können sogar Umwelteinflüsse, mit denen seine Eltern vor der ­Paarung konfrontiert waren, zu diesem Ergebnis beitragen. Das Wissen um diese komplexen Zusammenhänge zwischen Genen und Umwelt gibt sowohl dem Hundezüchter als auch dem Hundehalter die Möglichkeit, das Leben der Hunde im positiven, aber eben auch im negativen Sinn zu beeinflussen.

Übersicht
Gene & Umwelt – ein erfolgreiches Team

Zur besseren Orientierung finden Sie hier eine Übersicht über diesen zweiteiligen Artikel:

Teil 1 (in WUFF 3/2015):
■ Einleitung
■ Phänotyp & Genotyp
■ Genwirkungen
■ Funktionen der Proteine
■ Dominant & rezessiv
■ genetisch kodierte Proteine & Umwelt
■ MDR1-Defekt bei Collie-Rassen
■ Energieumsatz und Figur des Hundes

Teil 2 (in dieser Ausgabe):
■ Hüftdysplasie (HD): Genetik & Umwelt
■ Epigenetische Effekte
■ Bedeutung der Betreuung im Welpenalter
■ Epigenetische Effekte während der ­Trächtigkeit
■ Bedeutung für den Hundezüchter
■ Primärsozialisation: Eine epi­genetische Gratwanderung
■ Wichtig für Hundekäufer & -halter
■ Über Theorien der ­„Rudel­stellungen" und HD
■ Fazit
■ Zitierte Literatur

Zitierte Literatur

■ Axelsson, E. et al. (2013): The genomic signature of dog domestication reveals adaptation to a starch-rich diet. Nature 495, 360-365
■ Dias, G.D. and Ressler, J.R. (2014): Parental olfactory experience influences behavior and neural structure in subsequent generations. Nature Neuroscience 17(1), 89-98
■ Francis, D.D. et al. (2002): Environmental enrichment reverses the effects of maternal separation on stress reactivity. The Journal of Neuroscience 22(18): 7840-7843
■ Francis, D.et al. (1999): Nongenomic transmission across generations of maternal behavior and stress responses in the rat. Science 286, 1155–1158.
■ Gapp, K. et al. (2014): Implication of sperm RNAs in transgenerational inheritance of the effects of early trauma in mice. Nature Neuroscience 17, 667–669
■ Ingstrup et al. (2013): Maternal bereavement in the antenatal period and oral cleft in the offspring. Human Reproduction, 28, (4 ),1092–1099,
■ Kammerer, K.D.(2000): Der Jahrtausendirrtum der Veterinärmedizin. Die Hüftgelenksdysplasie infolge Fehlernährung als nicht erbliche Skeletterkrankung des Hundes. Transanimalverlag.
■ Kundakovic, M. and Champagne, F.A. (2011): Epigenetic Perspective on the Developmental Effects of Bisphenol A. Brain Behav Immun 2011 August ; 25(6), 1084–1093
■ Meaney, J.M. and Szyf, M (2005): Environmental programming of stress responses through DNA methylation: life at the interface between a dynamic environment and a fixed genome. Dialogues Clin Neurosci. 2005;7:103-123
■ Pierantoni et al. (2014): Prevalence of owner-reported behaviours in dogs separated from the litter at two different ages. Vet Rec 169(18), 468-474
■ Radtke, K.K. et al.(2011): Transgenerational impact of intimate partner violence on methylation in the promoter of the glucocorticoid receptor. Transl Psychiatry (2011) 1-6
■ Ramirez, O. et al., (2014): Analysis of structural diversity in wolf-like canids reveals post-domestication variants . BMC Genomics 15, 465
■  Smith G.K. et al. (2006): Lifelong diet restriction and radiographic evidence of osteoarthritis of the hip joint in dogs. JAVMA, Vol 229, No. 5,
■ Veenema, A.H. (2012): Toward understanding how early-life social experiences alter oxytocin- and vasopressin-regulated social behaviors. Hormones and Behavior 61 (2012) 304–312
■ Vezzoni, A. et al (2008): Comparison of conservative management and juvenile pubic symphysiodesis in the early treatment of canine hip dysplasia. Vet Comp Orthop Traumatol 21: 267–279
■ Weaver J.C.G. et al. (2004): Epigenetic programming by maternal be­havior. Nature Neuroscience 7, 847-854
■ Wells, D.L. and Hepper, P.G. (2006): Prenatal olfactory learning in the domestic dog. Animal behaviour 72, 681-686.
■ Yao, Y. et al. (2014): Ancestral exposure to stress epigenetically programs preterm birth risk and adverse maternal and newborn outcomes. BMC Medicine 2014, 12:121